茶堿是什么

茶堿可使平滑肌張力降低，呼吸道擴(kuò)張；可促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，氣道平滑肌松弛；抑制鈣離子由平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而產(chǎn)生呼吸道擴(kuò)張作用。

茶堿對(duì)平滑肌的松弛作用較強(qiáng)，但不及β受體激動(dòng)劑。2017年10月27日，世慎鋒界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初斗改步整理參考，茶堿在3類(lèi)致癌物清單中。

擴(kuò)展資料：

注意事項(xiàng)

吸煙、慢性乙醇中毒和誘導(dǎo)肝藥酶均可寬銷(xiāo)晌降低茶堿血漿濃度，茶堿劑量需要適當(dāng)增加。茶堿類(lèi)藥可致心律失常，使原有的心律失常惡化，患者心率或心律的任何改變均應(yīng)密切注意。

茶堿血漿濃度高于20μg/ml時(shí)，可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為心律失常、心率加快、肌肉顫動(dòng)、癲癇、一過(guò)性低血壓或周?chē)h(huán)衰竭。茶堿濃度高于40μg/ml時(shí)，可出現(xiàn)發(fā)熱、失水、驚厥等。

參考資料來(lái)源：百度百科-茶堿

茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。該化學(xué)結(jié)構(gòu)中（左圖）的嘌呤環(huán)上7位N上的H換為“-CH3就是咖啡堿，是復(fù)方阿司匹林的成分之一。

藥物簡(jiǎn)介

【英文名稱(chēng)】 Theophylline

【其他名稱(chēng)】 二氧二甲基嘌呤，異可可堿，Theolix，Theocin，1，3-Dimethyxanthine

【適應(yīng)證】主要用于支氣管性與心源性哮喘，也可用旅老于心源性水腫。

【藥品分類(lèi)】 呼吸系統(tǒng)用藥-平喘藥

【中文別名】埃斯馬隆; 茶堿； 舒弗美； 二氧二甲基嘌呤； 葆樂(lè)去輝； 長(zhǎng)效茶堿； 希而文； 優(yōu)舒特

主要成分

茶堿（Theophylline）

別名為：二氧二甲基嘌呤；1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮；1,3-二甲基黃嘌呤;水合茶葉堿；茶葉堿；茶堿/1,3-二甲基黃嘌呤；1,3-二甲黃嘌呤

英文名稱(chēng)： Theophylline

英文別名： 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin

CAS號(hào)： 58-55-9

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： cp

分子式: C7H8N4O2

分子量： 180.16

EINECS號(hào)： 200-385-7

InChI：InChI=1/C7H10N4O2/c1-10-5-4(8-3-9-5)6(12)11(2)7(10)13/h3-5H,1-2H3,(H,8,9)

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xn,T,F,Xi

危險(xiǎn)類(lèi)別碼：22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38

安全說(shuō)明：7-16-36/37-45-36-26

風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明 R22Harmful if swallowed.吞食有害。

危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)：UN 2811 6.1/PG 3

密度：1.62g/cm3[1]

熔點(diǎn)：270-274℃

沸點(diǎn)：390.1°C at 760 mmHg

閃點(diǎn)：189.7°C

蒸汽壓：2.72E-06mmHg at 25°C

儲(chǔ)存條件： 2-8°C

溶解度： 0.1 M HCl: soluble

水溶解性：8.3 g/L (20 oC)

外觀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦。

溶解性埋搏質(zhì)：常溫下溶于水 (1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氫氧化堿液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。

用途：茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用。治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。[2]

制備方法

(1)1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶與氫氧化鈉溶液在90-95℃反應(yīng)，制得茶堿粗品，經(jīng)熱水重結(jié)晶、活性炭脫色得成品。

(2)以氰乙酸乙酯和二甲基尿素為原料，經(jīng)縮合、亞硝化、還原、甲酰化、環(huán)合反應(yīng)得粗品，再重結(jié)晶而得。

鑒別方法

(1) 取該品10mg，加鹽酸1ml 與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸干，遺留淺紅色的殘?jiān)?，遇氨氣即變?yōu)樽仙辉偌託溲趸c彎鎮(zhèn)祥試液數(shù)滴，紫色即消失。

(2) 取該品約50mg，加氫氧化鈉試液1ml 溶解后，加重氮苯磺酸試液3ml ，應(yīng)顯紅色。

(3) 取該品約10mg ，溶于5ml 水中，加氨－氯化銨緩沖液（pH8.0 ）3ml ，再加銅吡啶試液1ml ，搖勻后，加5ml ，振搖，層顯綠色。

(4) 該品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集272圖）一致。

檢查方法

(1) 酸度，取該品0.10g ，加熱水25ml溶解后，加甲基紅指示液1 滴與氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)0.20ml ，應(yīng)顯黃色。

(2)有關(guān)物質(zhì)，取該品，加－甲醇(6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加－甲醇(6:4) 稀釋成每1ml 中含0.10mg的溶液，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl ，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254 薄層板上，以正丁醇－丙酮－－濃氨溶液(4:3:3:1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，置紫外光燈(254nm) 下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。

(3) 干燥失重，取該品，在105 ℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò) 9.5%；如為無(wú)水茶堿，減失重量不得過(guò) 0.5%（附錄Ⅷ L）。

(4)熾灼殘?jiān)?不得過(guò) 0.1%。

含量測(cè)定

取該品約0.3g，精密稱(chēng)定，加水50ml，微溫溶解后，放冷，加硝酸銀滴定液(0.1mol/L)25ml，再加溴麝香草酚藍(lán)指示液1ml ，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于 18.02mg的C7H8N4O2。

測(cè)定方法

方法名稱(chēng)：

茶堿的測(cè)定—中和滴定法

應(yīng)用范圍：

該方法采用滴定法測(cè)定茶堿的含量。

該方法適用于茶堿。

方法原理：

供試品加水微熱溶解后，放冷，精密加入硝酸銀滴定液（0.1mol/L），再加溴麝香草酚藍(lán)指示液，搖勻，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，紀(jì)錄氫氧化鈉滴定液的使用量，計(jì)算，即得。

試劑：

1． 水（新沸放置至室溫）

2． 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）

3.硝酸銀滴定液（0.1mol/L)

4． 溴麝香草酚藍(lán)指示液

5．基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀

6．基準(zhǔn)氯化鈉

儀器設(shè)備：

試樣制備：

1． 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）

配制：取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過(guò)的冷水使成1000mL。

標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱(chēng)定，加新沸過(guò)的冷水50mL，振搖，使其盡量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

貯藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內(nèi)各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。

2．硝酸銀滴定液（0.1mol/L），

配制：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。

標(biāo)定：取在110℃干燥至恒重的基準(zhǔn)氯化鈉約0.2g，精密稱(chēng)定，加水50mL使溶解，再加環(huán)糊精溶液（1→50）5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變?yōu)槲⒓t色。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于5.844mg的氯化鈉。根據(jù)本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。

3． 溴麝香草酚藍(lán)指示液

取溴麝香草酚藍(lán)0.1g，加0.05mol/L氫氧化鈉溶液3.2mL使溶解，再加水稀釋至200mL即得。

操作步驟：

精密稱(chēng)取供試品0.3g，精密加水50mL，微熱溶解后，精密加入硝酸銀滴定液（0.1mol/L）25mL，再加溴麝香草酚藍(lán)指示液1mL，搖勻，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，記錄消耗氫氧化鈉滴定液的體積數(shù)（mL），每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg的茶堿（C7H8N4O2）。即得。

注1：“精密稱(chēng)取”系指稱(chēng)取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱(chēng)取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。[3]

主要應(yīng)用

【藥物毒理】茶堿的藥理作用與血濃度有關(guān)。而其有效血濃度安全范圍很窄，如血濃度10～20μg/ml時(shí)擴(kuò)張支氣管，超過(guò)20 μg/ml即能引起毒性反應(yīng)。口服吸收不穩(wěn)定，其在體內(nèi)廓清影響因素多，且個(gè)體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。一次用量過(guò)大，或靜脈注射速度過(guò)快，或反復(fù)用藥其作用積累，均有發(fā)生過(guò)量中毒的可能。而且有時(shí)中毒癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，甚至誤診為原有疾病本身所致；并因此錯(cuò)誤地進(jìn)一步加大茶堿用量，釀成嚴(yán)重中毒。感染可影響茶堿代謝，增加血中濃度，以至達(dá)中毒水平。其他能提高茶堿血濃度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強(qiáng)調(diào)老年人靜脈注射氨茶堿易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥。

【茶堿中毒】

1．輕度中毒：惡心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動(dòng)等。

2．中度中毒：除上述反應(yīng)外，出現(xiàn)心前區(qū)不適、心悸、心律失?；蚝粑灰?guī)則等。

3．重度中毒：可有室性心動(dòng)過(guò)速、精神失常、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。

嬰幼兒和老年人中毒癥狀較為嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)報(bào)道15例兒童（年齡12天至16個(gè)月）誤用氨茶堿逾正常劑量10倍以上；其中11例，肌內(nèi)注射和靜脈注射各2例，其余口服，用藥后主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐；2例死亡。老年人中毒常出現(xiàn)心臟意外。曾有報(bào)道6例老年人用0.25～0.5g氨茶堿經(jīng)5%葡萄糖液20～40ml稀釋后靜脈注射，發(fā)生急性左心衰竭。其中4例在1～2分鐘出現(xiàn)呼吸困難、端坐和竇性心動(dòng)過(guò)速；另2例在2分鐘時(shí)昏厥。經(jīng)對(duì)癥處理，于15～20分鐘后癥狀緩解。

有些患者予靜脈注射后不久發(fā)生過(guò)敏性休克，表現(xiàn)為出汗、煩躁、發(fā)紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過(guò)量所致的毒性反應(yīng)相鑒別，因兩者處理不盡相同。

血漿藥物濃度測(cè)定 凡接受茶堿類(lèi)藥物治療的患者有條件時(shí)均應(yīng)測(cè)定血藥濃度。測(cè)定時(shí)間應(yīng)選擇在：

①輸入負(fù)荷量前；

②輸入后1～2小時(shí)；

③用藥后24小時(shí)；

④危重患者用藥期間應(yīng)每12小時(shí)測(cè)定1次。茶堿血漿濃度<5 mg/L時(shí)幾乎無(wú)藥效反應(yīng)；5～10mg/L生效；10～20mg/L達(dá)最佳療效；>20mg/L即有毒性反應(yīng)表現(xiàn)；達(dá)到30～40mg/L可引起嚴(yán)重中毒反應(yīng)。

【急救處理】無(wú)特殊解毒療法，主要采取支持療法和對(duì)癥療法。

1．清除毒物

1．口服中毒者盡早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導(dǎo)瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。

2．中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹(shù)脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時(shí)即可，療效比血液透析快。

3．反復(fù)大劑量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小時(shí)服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內(nèi)茶堿清除加快1倍。

2．對(duì)癥治療

1．腹脹、嘔吐者可肌內(nèi)注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內(nèi)注射甲氧氯普胺10mg。

2．興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時(shí)可用地西泮、苯巴比妥或苯妥英鈉等安定、鎮(zhèn)靜劑。

3．心律失常應(yīng)根據(jù)具體類(lèi)型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。

4．低血壓時(shí)可肌內(nèi)注射或靜脈滴注升壓藥如間羥胺。

5．吸氧。

3．中毒患者治療期間禁用三磷腺苷。

【藥物相互作用】

1.地爾硫卓、維拉帕米可干擾茶堿在肝內(nèi)的代謝，與本品合用，增加本品血藥濃度和毒性。

2.西咪替丁、雷尼替丁可降低本品肝清除率，合用時(shí)可增加茶堿的血清濃度和(或)毒性。

3.某些抗菌藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的紅霉素、喹諾酮類(lèi)的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，尤以依諾沙星為著，當(dāng)茶堿與上述藥物伍用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。

4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可刺激茶堿肝中代謝，結(jié)果加快茶堿的清除率；茶堿也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。

5.與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。

6.與美西律合用，可減低茶堿清除率，增加血漿中茶堿濃度，需調(diào)整劑量。

7.與咖啡因或其他黃嘌呤類(lèi)藥并用，可增加其作用和毒性。

【用法與用量】

1.茶堿片：①常用量，口服1次0.1～0.2g，每日0.3～0.6g；②極量，口服每次0.3g，每日1g。

2.茶堿控釋片：口服1次0.1～0.2g，每日0.2～0.4g。

3.茶堿緩釋片：口服，本品不可壓碎或咀嚼，只能沿劃痕掰開(kāi)。成人或12歲以上小兒，起始劑量為0.2～0.4g，每日1次，晚間用100ml開(kāi)水送服。劑量視病情和療效調(diào)整，但日量不超過(guò)0.9g，分2次服用。

4.茶堿控釋膠囊：口服，吞服整個(gè)膠囊，或?qū)⒛z囊中的小丸倒在半食匙溫水中吞服。每l2小時(shí)1次，成人，1次0.2～0.3g。兒童，1～9歲，每次0.1g，9～l2歲，每次0.2g，12～16歲，每次0.2g。

【制劑與規(guī)格】

1.茶堿片：0.1g。

2.茶堿控釋片：0.1g。

3.茶堿緩釋片：①0.1g；②0.4g(按無(wú)水茶堿計(jì)算)。

4.茶堿控釋膠囊：①0.1g；②0.3g。

【不良反應(yīng)】茶堿的毒性常出現(xiàn)在血清濃度為15～20μg/ml，特別是在治療開(kāi)始，早期多見(jiàn)的有惡心、嘔吐、易激動(dòng)、失眠等，當(dāng)血清濃度超過(guò)20μg/ml，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，血清中茶堿超過(guò)40μg/ml，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳停止致死。

【藥理作用】該品對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機(jī)理比較復(fù)雜，過(guò)去認(rèn)為通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量提高所致。實(shí)驗(yàn)認(rèn)為茶堿的支氣管擴(kuò)張作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用。茶堿能增強(qiáng)膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無(wú)力時(shí)作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能。

【藥動(dòng)學(xué)】口服易被吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4～7小時(shí)，每日口服一次，體內(nèi)茶堿血藥濃度可維持在治療范圍內(nèi)(5～20μg/ml)達(dá)12小時(shí)，血藥濃度相對(duì)較平穩(wěn)。蛋白結(jié)合率約60%。t1/2新生兒(6個(gè)月內(nèi))>24小時(shí)，小兒(6月以上)(3.7±1.1)小時(shí)，成人(不吸煙并無(wú)哮喘者)(8.7±2.2)小時(shí)，吸煙者(一日吸1～2包)4～5小時(shí)。該品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。

【相互作用】

1．地爾硫、維拉帕米可干擾茶堿在肝內(nèi)的代謝，與該品合用，增加該品血藥濃度和毒性。

2．西咪替丁可降低該品肝清除率，合用時(shí)可增加茶堿的血清濃度和(或)毒性。

3．某些抗菌藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、喹諾酮類(lèi)的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，尤以紅霉素和依諾沙星為著，當(dāng)茶堿與上述藥物伍用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。

4．苯巴比妥、苯妥英、利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快茶堿的肝清除率；茶堿也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。

5．與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。

6．與美西律合用，可減低茶堿清除率，增加血漿中茶堿濃度，需調(diào)整劑量。

7．與咖啡因或其他黃嘌呤類(lèi)藥并用，可增加其作用和毒。

注意事項(xiàng)

1．與其他茶堿緩釋制劑一樣，該品不適用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或急性支氣管痙攣發(fā)作的患者。

2．應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，以保證最大的療效而不發(fā)生血藥濃度過(guò)高的危險(xiǎn)。

3．腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過(guò)55歲特別是男性和伴發(fā)慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續(xù)發(fā)熱患者。使用某些藥物的患者及茶堿清除率減低者，在停用合用藥物后，血清茶堿濃度的維持時(shí)間往往顯著延長(zhǎng)。應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量或延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間。

4．茶堿制劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常惡化；患者心率和(或)節(jié)律的任何改變均應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和研究。

5．低氧血癥、高血壓或者消化道潰瘍病史的患者慎用該品。

6．對(duì)該品過(guò)敏的患者，活動(dòng)性消化潰瘍和未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者禁用。

7．該品可通過(guò)胎盤(pán)屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產(chǎn)婦及哺乳期婦女慎用。

藥典記載

茶堿Chajian

Theophylline

[修訂]

【檢查】有關(guān)物質(zhì) 取該品，加流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，作為對(duì)照溶液；另取茶堿和可可堿各適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中各含10μg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鹽緩沖液（取醋酸鈉1.36g，加水100ml使溶解，加冰醋酸5ml，再加水稀釋至1000ml，搖勻）-乙腈（93:7）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為271nm。量取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按茶堿峰計(jì)算不低于5000，可可堿峰與茶堿峰的分離度應(yīng)大于2.0。取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的1/5（0.1%），各雜質(zhì)峰峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰的峰面積（0.5%）。

茶堿藥物

迄今為止已知茶堿類(lèi)藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿乙醇胺和思普菲林等。

1．氨茶堿：是臨床使用多年且國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的茶堿與乙二胺的復(fù)鹽制劑。氨茶堿比茶堿水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶堿堿性較高，局部刺激性大，口服易致惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應(yīng)。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶堿的全身副作用包括對(duì)中樞神經(jīng)的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過(guò)快或劑量過(guò)大，還可引起心律失常、血壓下降、胸悶、躁動(dòng)、驚厥甚至猝死。因此，應(yīng)用氨茶堿，尤其是靜脈使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿茶堿濃度，在無(wú)血漿茶堿濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)密切注意日用藥總量，結(jié)合考慮機(jī)體對(duì)茶堿代謝的個(gè)體差異，以及影響茶堿代謝的諸因素，并注意有無(wú)氨茶堿中毒的前兆癥狀，如精神癥狀或心悸等。常用口服量為每次0．1克，每日3次；極量為每次0．4克，每日1克；靜脈注射每次0．25克，加25%～50%葡萄糖稀釋后緩注。

2．喘定（甘油茶堿，二羥丙茶堿）：是茶堿的中性制劑，pH值近中性，對(duì)胃腸道刺激小，主要用于口服給藥。其支氣管擴(kuò)張作用較氨茶堿少。心臟副作用也很輕，僅為茶堿的1/10。常用量為每次0．1～0．2克，每日3次；靜脈注射每次為0．5克，應(yīng)加入液體中靜滴。

3．膽茶堿：為膽堿當(dāng)茶堿的復(fù)鹽制劑。水溶性強(qiáng)，溶解度為氨茶堿的5倍。因此，胃腸吸收較快，口服后約3/小時(shí)血漿濃度可達(dá)峰值。該藥的胃腸刺激小，適宜口服；常用口服量為每次0．2～0．4克，每日3次。

4．茶堿乙醇胺：為氨茶堿直腸栓劑，用于夜間哮喘，于睡前塞入肛門(mén)0．5克，可有效地預(yù)防夜間哮喘的發(fā)作。

5．思普菲林：是發(fā)現(xiàn)的新一代衍生物。支氣管擴(kuò)張效應(yīng)是氨茶堿的5倍以上，并無(wú)中樞系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)興奮的副作用。與茶堿相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也無(wú)利尿作用，僅有輕微的惡心、頭痛等副作用。口服劑量每次為4毫克/千克，每日2次；靜注劑量每次為0．5～1．5毫克/千克，每日l(shuí)～2次。

6．茶堿緩釋劑：劑型有持續(xù)釋放12小時(shí)和24小時(shí)兩種。持續(xù)釋放12小時(shí)的制劑，代表藥是茶喘平，口服后在胃腸道中能逐漸、恒速地釋放，對(duì)胃粘膜的刺激性較普通條堿制劑明顯減低。由于茶喘平的療效可靠、作用時(shí)間長(zhǎng)和給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，使之成為最常用的口服止喘藥物。其用法為：成人每12小時(shí)口服250～500毫克，9～16歲每12小時(shí)口服250毫克，6～8歲每12小時(shí)口服125毫克。持續(xù)釋放24/小時(shí)的制劑有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶堿類(lèi)藥物的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，茶堿類(lèi)藥物的平喘是特異性地抑制磷酸二酯酶的活性。使細(xì)胞內(nèi)cAMP增高，從而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。研究證實(shí)，治療劑量的茶堿不能抑制磷酸二酯酶活性，許多比茶堿抑制磷酸二酯酶活性更強(qiáng)的藥物都無(wú)平喘效應(yīng)。研究還表明：茶堿類(lèi)藥物通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的外流而抑制Ca2+的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而使氣道平滑肌松弛，支氣管擴(kuò)張。茶堿類(lèi)藥物有保護(hù)肥大細(xì)胞膜、抑制炎性介質(zhì)釋放的作用，并有直接刺激內(nèi)源性?xún)翰璺影返尼尫抛饔煤徒劭贵w內(nèi)腺音所誘發(fā)的支氣管痙攣效應(yīng)作用。能增加氣道的粘液分泌，促進(jìn)支氣管的粘液清除作用；能增加肺與支氣管的血流量，擴(kuò)張肺動(dòng)脈，并具有能直接刺激呼吸中樞、使之興奮的作用。

茶堿 theophylline

C7H8N4O2，是茶中所含的白色不定形的結(jié)晶狀生物堿，為可可堿（theobromine）的異構(gòu)體。作用和結(jié)構(gòu)都類(lèi)似咖啡堿。具有松弛平滑肌、興奮心臟肌以及利尿的作用。茶堿類(lèi)藥物對(duì)胃黏膜有刺激，口服易出現(xiàn)胃部不適、惡心、腹瀉等癥狀，應(yīng)飯后服用。

茶堿系列:8-芐基茶堿

化 學(xué) 式：C14H14NO2

分 子 量：270.2

規(guī) 格：符合比利時(shí)克里斯蒂安森安司藥品規(guī)格。

性 狀：白色或黃白色結(jié)襪塵晶粉末。幾乎無(wú)味。

茶堿

Theophylline

Cas號(hào) 【58-55-9】

分子式 C7H8N4O2

分子量 180.16

別名 1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮,1,3-二甲基黃嘌呤

1,3-Dimethylxanthine

2,6-Dihydroxy-1,3-dimethylpurine

3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dione

1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurine

分子式

性狀 是茶中所含的白色不定形的結(jié)晶狀生物堿，為可可堿（theobromine）的異構(gòu)體。白色結(jié)晶,水溶性8.3g/L(20℃)，1克能溶于120毫升水，80毫升乙醇,約110毫升氯仿,溶于熱水、氫氧化堿溶液和氨水，也溶于稀鹽酸及硝酸，難溶于醚。

熔點(diǎn)：270-274℃

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

外觀Appearance 白色結(jié)晶粉末

紅外光譜鑒定Infrared spectrometry 和對(duì)照品匹配

熔點(diǎn)Melting point 270°C - 274°C

純度Purity >99.0% (中和滴定)

DMF溶解性實(shí)驗(yàn)Solubility in N,N-DMF 溶液透明

用 途：主治哮喘病。

貯 藏：密封,避光保存。

茶堿是一種藥物，一種磷酸二酯酶 (PDE) 抑制劑，因此廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病的質(zhì)量。它具有與咖啡因類(lèi)似的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性。茶堿可以在自然界中的紅茶和綠茶中發(fā)現(xiàn)。

茶堿的主要作用有：

放松支氣管平滑肌

positive inotropic effect

positive chronotropic effect

降低血壓

增加腎血流

一些消炎作用

The use of theophylline is complicated by the fact that it interacts with various drugs, chiefly cimetidine and phenytoin

茶堿在治療方面主要應(yīng)用在：

chronic obstructive diseases of the airways

chronic obstructive pulmonary disease COPD

支氣管哮喘

茶堿

1、多索茶喊好洞堿的合成方法

2、多索茶堿的制備方法

3、高含量茶堿控釋劑制備方法

4、天然茶堿的生產(chǎn)工藝

5、新藥多索茶堿的合成方法

6、一種茶堿緩釋劑的制造方法

茶堿類(lèi)藥物有幾種？各有什么特征？

迄今為止已知茶堿類(lèi)藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿乙醇胺和思普菲林等。

（1）氨茶堿：是臨床使用多年且國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的茶堿與乙二胺的復(fù)鹽制劑。氨茶堿比茶堿水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶堿堿性較高，局部刺激性大，口服易致惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應(yīng)。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶堿的全身副作用包括對(duì)中樞神經(jīng)的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過(guò)快或劑量過(guò)大，還可引起心律失常、血壓下降、胸悶、躁動(dòng)、驚厥甚至猝死。因此，應(yīng)用氨茶堿，尤其是靜脈使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿茶堿濃度，在無(wú)血漿茶堿濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)密切注意日用藥總量，結(jié)合考慮機(jī)體對(duì)茶堿代謝的個(gè)體差異，以及影響茶堿代謝的諸因素，并注意有無(wú)氨茶堿中毒的前兆癥狀，如精神癥狀或心悸等。常用口服量為每次0．1克，每日3次；極量為每次0．4克，每日1克；靜脈注射每次0．25克，加25％～50％葡萄糖稀釋后緩注。

（2）喘定（甘油茶堿，二羥鄭枯丙茶堿）：是茶堿的中性制劑，pH值近中性，對(duì)胃腸道刺激小，主要用于口服給藥。其支氣管擴(kuò)張作用較氨茶堿少。心臟副作用也很輕，僅為茶堿的1／10。常用量為每次0．1～0．2克，每日3次；靜脈注射每次為0．5克，應(yīng)加入液體中靜滴。

（3）膽茶堿：為膽堿當(dāng)茶堿的復(fù)鹽制劑。水溶性強(qiáng)，溶解度為氨茶堿的5倍。因此，胃腸吸收較快，口服后約3／小時(shí)血漿濃度可達(dá)峰值。該藥的胃腸刺激小，適宜口服；常用口服量為每次0．2～0．4克，每日3次。

（4）茶堿乙醇胺：為氨茶堿直腸栓劑，用于夜間哮喘，于睡前塞入肛門(mén)0．5克，可有效地預(yù)防夜間哮喘的發(fā)作。

（5）思普菲林：是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新一代衍生物。支氣管擴(kuò)張效應(yīng)是氨茶堿的5倍以上，并無(wú)中樞系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)興奮的副作用。與茶堿相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也無(wú)利尿作用，僅有輕微的惡心、頭痛等副作用?？诜┝棵看螢?毫克／千克，每日2次；靜注劑量每次為0．5～1．5毫克／千克，每日l(shuí)～2次。

（6）茶堿緩釋劑：劑型有持續(xù)釋放12小時(shí)和24小時(shí)兩種。持續(xù)釋放12小時(shí)的制劑，代表藥是茶喘平，口服后在胃腸道中能逐漸、恒速地釋放，對(duì)胃粘膜的刺激性較普通條堿制劑明顯減低。由于茶喘平的療效可靠、作用時(shí)間長(zhǎng)和給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，使之成為最常用的口服止喘藥物。其用法為：成人每12小時(shí)口服250～500毫克，9～16歲每12小時(shí)口服250毫克，6～8歲每12小時(shí)口服125毫克。持續(xù)釋放24／小時(shí)的制劑有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶堿類(lèi)藥物的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，茶堿類(lèi)藥物的平喘是特異性地抑制磷酸二酯酶的活性。使細(xì)胞內(nèi)CAMP增高，從而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。但近年來(lái)的研究證實(shí)，治療劑量的茶堿不能抑制磷酸二酯酶活性，許多比茶堿抑制磷酸二酯酶活性更強(qiáng)的藥物都無(wú)平喘效應(yīng)。研究還表明：茶堿類(lèi)藥物通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的外流而抑制Ca2+的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而使氣道平滑肌松弛，支氣管擴(kuò)張。茶堿類(lèi)藥物有保護(hù)肥大細(xì)胞膜、抑制炎性介質(zhì)釋放的作用，并有直接刺激內(nèi)源性?xún)翰璺影返尼尫抛饔煤徒劭贵w內(nèi)腺音所誘發(fā)的支氣管痙攣效應(yīng)作用。能增加氣道的粘液分泌，促進(jìn)支氣管的粘液清除作用；能增加肺與支氣管的血流量，擴(kuò)張肺動(dòng)脈，并具有能直接刺激呼吸中樞、使之興奮的作用。

茶堿藥物毒理

茶堿的藥理作用與血濃度有關(guān)。而其有效血濃度安全范圍很窄，如血濃度10～20μg/ml時(shí)擴(kuò)張支氣管，超過(guò)20 μg/ml即能引起毒性反應(yīng)。口服吸收不穩(wěn)定，其在體內(nèi)廓清影響因素多，且個(gè)體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。一次用量過(guò)大，或靜脈注射速度過(guò)快，或反復(fù)用藥其作用積累，均有發(fā)生過(guò)量中毒的可能。而且有時(shí)中毒癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，甚至誤診為原有疾病本身所致；并因此錯(cuò)誤地進(jìn)一步加大茶堿用量，釀成嚴(yán)重中毒。感染可影響茶堿代謝，增加血中濃度，以至達(dá)中毒水平。其他能提高茶堿血濃度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強(qiáng)調(diào)老年人靜脈注射氨茶堿易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥。

茶堿中毒

（1）輕度中毒：惡心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動(dòng)等。

（2）中度中毒：除上述反應(yīng)外，出現(xiàn)心前區(qū)不適、心悸、心律失?；蚝粑灰?guī)則等。

（3）重度中毒：可有室性心動(dòng)過(guò)速、精神失常、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。

嬰幼兒和老年人中毒癥狀較為嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)報(bào)道15例兒童（年齡12天至16個(gè)月）誤用氨茶堿逾正常劑量10倍以上；其中11例，機(jī)內(nèi)注射和靜脈注射各2例，其余口服，用藥后主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐；2例死亡。老年人中毒常出現(xiàn)心臟意外。曾有報(bào)道6例老年人用0.25～0.5g氨茶堿經(jīng)50%葡萄糖液20～40ml稀釋后靜脈注射，發(fā)生急性左心衰竭。其中4例在1～2分鐘出現(xiàn)呼吸困難、端坐和竇性心動(dòng)過(guò)速；另2例在2分鐘時(shí)昏厥。經(jīng)對(duì)癥處理，于15～20分鐘后癥狀緩解。

有些患者予靜脈注射后不久發(fā)生過(guò)敏性體克，表現(xiàn)為出汗、煩躁、發(fā)紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過(guò)這所致的毒性反應(yīng)相鑒別，因兩者處理不盡相同。

血漿藥物濃度測(cè)定 凡接受茶堿類(lèi)藥物治療的患者有條件時(shí)均應(yīng)測(cè)定血藥濃度。測(cè)定時(shí)間應(yīng)選擇在：①輸入負(fù)荷量前；②輸入后1～2小時(shí)；③用藥后24小時(shí)；④危重患者用藥期間應(yīng)每12小時(shí)測(cè)定1次。茶堿血漿濃度＜5 mg/L時(shí)幾乎無(wú)藥效反應(yīng)；5～10mg/L生效；10～20mg/L達(dá)最佳療效；＞20mg/L即有毒性反應(yīng)表現(xiàn)；達(dá)到30～40mg/L可引起嚴(yán)重中毒反應(yīng)。

急救處理

無(wú)特殊解毒療法，主要采取支持療法和對(duì)癥療法。

1.清除毒物

（1）口服中毒者盡早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導(dǎo)瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。

（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹(shù)脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時(shí)即可，療效比血液透析快。

（3）反復(fù)大劑量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小時(shí)服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內(nèi)茶堿清除加快1倍。

2.對(duì)癥治療

（1）腹脹、嘔吐者可肌內(nèi)注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內(nèi)注射甲氧氯普胺10mg。

（2）興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時(shí)可用地西泮、苯巴比妥或本妥英鈉等安定、鎮(zhèn)靜劑。

（3）心律失常應(yīng)根據(jù)具體類(lèi)型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。

（4）低血壓時(shí)可肌內(nèi)注射或靜脈滴注升壓藥知間羥胺。

（5）吸氧。

3.中毒患者治療期間禁用三磷腺苷。

飲茶也會(huì)醉

茶堿是一種中樞神經(jīng)的興奮劑，過(guò)濃和過(guò)量都容易“茶醉”：血液循環(huán)加速、呼吸急促、引起一系列不良反應(yīng)。造成人體內(nèi)電解質(zhì)平衡紊亂，進(jìn)而使人體內(nèi)酶的活性不正常，導(dǎo)致代謝紊亂。

其致醉物質(zhì)是其中的咖啡堿和氟化物。有些人連喝幾杯濃茶后，常出現(xiàn)感覺(jué)過(guò)敏、失眠、頭痛、惡心、站立不穩(wěn)、手足顫抖、精細(xì)工作效率下降等現(xiàn)象。實(shí)際上這是過(guò)量咖啡堿所起的作用。茶醉嚴(yán)重者可發(fā)生肌肉顫抖，心率紊亂，甚至驚厥、抽搐，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的危險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)當(dāng)立即送醫(yī)院搶救。茶葉中含有較多的氟，氟在人體內(nèi)蓄積過(guò)多會(huì)使人出現(xiàn)慢性中毒。主要癥狀為牙齒變色和缺損，四肢脊柱骨骼和全身關(guān)節(jié)疼痛，全射身無(wú)力，嚴(yán)重時(shí)肢體功能發(fā)生障礙，骨骼和關(guān)節(jié)變形甚至癱瘓。

喝酒會(huì)醉，飲茶也同樣會(huì)醉。得了茶醉實(shí)在不比酒醉輕松，茶醉多在肚之時(shí)，飲了過(guò)量的濃茶而引起的。茶醉之時(shí)，頭昏耳鳴，渾身無(wú)力，胃中雖覺(jué)虛困，卻又象有什么東西裝在里面，從胃到喉中翻騰，想吐又吐不出來(lái)，嚴(yán)重的還會(huì)口角流沫，狀甚不雅。

而解茶醉之方法卻又極為簡(jiǎn)單，只要喝一碗糖水，或喝一兩匙熟油豬朥，過(guò)一會(huì)自會(huì)解除。所以有的肚子餓了，情難推卻非得喝茶時(shí)，先喝一碗糖水或嚼幾粒糖丸，一般可保無(wú)虞。

茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。

用友譽(yù)途：茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用。治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣卜液管炎、心臟性呼吸困難。

【其他名稱(chēng)】二氧二甲基嘌呤，異可可堿，Theolix，Theocin，1，3-Dimethyxanthine

【適應(yīng)證】好弊段主要用于支氣管性與心源性哮喘，也可用于心源性水腫。

【藥品分類(lèi)】呼吸系統(tǒng)用藥-平喘藥

【中文別名】埃斯馬隆;茶堿；舒弗美；二氧二甲基嘌呤；葆樂(lè)去輝；長(zhǎng)效茶堿；希而文；優(yōu)舒特